Años después de su última aventura, el cazafortunas retirado Nathan Drake se ve empujado de nuevo al mundo de los ladrones. Drake, que esta vez tiene un interés mucho más personal, se embarca en su mayor aventura hasta la fecha, que lo llevará a recorrer el planeta para desentrañar la histórica conspiración que se oculta tras un fabuloso tesoro pirata. Sin embargo, todo tesoro tiene un precio y esta aventura pondrá a prueba su capacidad física, su determinación y, en última instancia, lo que está dispuesto a sacrificar para salvar a sus seres queridos.